لقد أمضى الباحثون عقوداً طويلة في محاولة تحديد أسباب مرض التصلب المتعدد، وعلى الرغم من أن السبب المحدد للإصابة بالتصلب المتعدد غير معروف، تشير الأبحاث إلى أن التاريخ العائلي للإصابة بهذا المرض يجعل احتمال الإصابة به أكبر. فإذا كان لديك قريب من الدرجة الأولى مصاب بالتصلب المتعدد، كأحد الوالدين أو الأشقاء، فإن احتمال إصابتك بالمرض يصل تقريبًا إلى 1 من 40، بينما تصل خطورة الإصابة بهذا المرض بين الأشخاص العاديين إلى 1 من 750.

• العوامل الوراثية

أظهرت الدراسات وجود جينات معينة واختلافات جينية بشكل أكبر لدى بعض الأشخاص الذين يواجهون احتمالاً أكبر للإصابة بالتصلب المتعدد، ما يشير إلى أن بعض الأشخاص يرثون جينات تجعلهم عرضة للإصابة بالمرض.

وعلى الرغم من أن سبب التصلب المتعدد لا يزال غير معروف، يُعتقد أن الاختلافات في العديد من الجينات تساهم في زيادة احتمال الإصابة بالمرض. وتعتبر الاختلافات التي تحدث في الجين HLA-DRB1 والجين IL7R مثالاً على ذلك.

​ونظرًا لأن هاذين الجينين مرتبطان بالجهاز المناعي، يعتقد الباحثون أنهما قد يؤثران على الاستجابة المناعية الذاتية التي تتلف الغلاف النخاعي والخلايا العصبية التي تحفز ظهور علامات وأعراض مرض التصلب المتعدد.

• عوامل أخرى غير الوراثة

على الرغم مما سبق، تظهر حالات التوائم الحقيقية أن الوراثة ليست العامل الوحيد للإصابة بهذا المرض، فلو كان يتم تحديد الإصابة بالتصلب المتعدد يعتمد على وراثة الجينات فحسب، فسيواجه التوأم الحقيقي المخاطر ذاتها، ولكن تظهر الدراسات أن التوائم الحقيقية تواجه احتمال إصابة بمرض التصلب المتعدد يصل إلى 1 من 3 إذا أصيب الشقيق التوأم بهذا المرض.

ويعتقد الباحثون أن الاستعداد الجيني للإصابة المصحوب بالعوامل البيئية، بما في ذلك التعرض إلى فيروس إبشتاين بار والتدخين ونقص مستويات فيتامين د، قد يزيد من احتمال الإصابة بالتصلب المتعدد.